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肠道菌群与子宫内膜异位症相关性研究进展

2021.07.01
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  近些年来,随着生命科学的发展,肠道菌群对人体的影响愈发得到重视。其功能包括合成多种人体必需的维生素,分解蛋白质生成氨基酸,参与糖类代谢等。正常的肠道菌群在维持机体健康上发挥着重要作用,但一些内外因素可对其产生影响,破坏其相对平衡,进而导致一系列疾病。如今,越来越多的研究表明,肠道菌群与生殖系统疾病的发生发展有着密切联系,本文则以肠道菌群与子宫内膜异位症之间的相关性进行论述。

  一、什么是子宫内膜异位症?

  子宫内膜异位症是女性生殖系统常见的雌激素依赖性疾病,子宫内膜通过逆行月经种植于宫腔以外的组织器官。临床上常表现为月经异常、痛经、慢性盆腔痛及不孕等。目前临床以药物治疗与手术治疗为主,此外近期对子宫内膜异位症妇女的临床治疗显示,6个月的针灸治疗有效缓解了患者的整体情绪和疼痛程度【1】。然而,尽管所有妇女都伴有不同程度的月经逆行,子宫内膜异位症的发生率只有1%~2%,这说明其他的机制发挥了作用【2】。

  二、肠道菌群通过雌激素的调节影响子宫内膜异位症的发生

  研究认为肠道菌群在雌激素调节中发挥了作用,导致子宫内膜异位症的发生,或使该疾病的症状加重【3】。肠道微生物菌群通过分泌β-葡萄糖醛酸酶来调节雌激素,而这种酶可以将雌激素分解成其活性形式。当肠道菌群失调时,肠道内含有大量产生β-葡萄糖醛酸酶的细菌,使雌激素水平增高,导致子宫内膜异位症的产生。

  三、肠道菌群通过炎性过程的调节促进子宫内膜异位症的发生

  肠道菌群可以通过调节某些炎性过程来增加子宫内膜异位症的发生概率【4】。月经碎片中的铁和大量的活性氧激活巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞,使这些细胞向腹腔中分泌促炎细胞因子和血管生成生长因子,促进血管化子宫内膜异位病变的形成并使其在腹膜腔内逐渐扩散。而肠道微生物菌群已经被证明是胃肠道外这种炎症过程的主要调节因子。2002年一项关于雌性恒河猴肠道菌群与子宫内膜异位症关系研究的结果显示恒河猴的子宫内膜异位症与肠道菌群有关,并且与对照组相比,患有子宫内膜异位症的恒河猴发生肠道炎症的概率更高【5】。

  甲硝唑治疗子宫内膜异位症小鼠的实验中证明,抗生素治疗减少了模型小鼠中的子宫内膜异位病变。而进食了子宫内膜异位症小鼠粪便的小鼠,病灶恢复生长并产生相关的炎性反应【6】。

  四、子宫内膜异位症亦可反向影响肠道菌群

  子宫内膜异位症的灵长类动物研究中已经证实肠道微生物区系的变化(较低的乳酸菌浓度和较高的革兰氏阴性细菌水平),但它们之间的联系机制尚不清楚。

  研究组在3~4期子宫内膜异位症患者和对照组之间进行观察,发现阴道、宫颈和肠道微生物菌群组成相似,但细菌群之间存在一些差异。子宫内膜异位症组中更多的妇女具有埃希氏菌和志贺氏菌肠道微生物群。

  子宫内膜异位症的小鼠肠道中的细菌丰富度也发生了变化。研究进一步证明了肠道菌群多样性所产生的影响【7】。将模型小鼠与健康小鼠相比,模型小鼠的Firmicutes/Bacteroidetes几乎为健康小鼠的2倍。并且随着疾病的发展,肠道微生物的组成也产生了不同。

  五、疾病研究新思路

  研究提出,由疼痛相关的抑郁和应激引起的肠道失调,以及相关的肠道通透性增加水平,同样会影响子宫内膜异位症的发展【8】,为肠道菌群失调的病因研究带来了一些新思路。

  六、益生菌在子宫膜异位症治疗中的应用

  有研究表明鼠李糖乳杆菌BPL005 (CECT 8800)菌株在体外实验中对子宫内膜感染具有保护作用。在原代子宫内膜上皮细胞的细菌定植模型中,BPL005可降低pH 值并产生有机酸,特别是乳酸。当鼠李糖乳杆菌BPL005菌株与病原体共培养时显着降低了痤疮丙酸杆菌和无乳链球菌的水平,但不能降低阴道曲霉菌和阴道杆菌。而体外鼠李糖乳杆菌的定殖培养物中的BPL005菌株可降低IL-6、IL-8 和MCP-1。而当病原体存在时升高,并增加IL-1RA 和IL-1 β[9]。

  此外,利用一种子宫内膜异位症小鼠模型,在4 周或12 周内用一种(P1:布拉氏酵母菌)或两种益生菌(P2:布拉氏酵母菌+嗜酸乳杆菌)进行口服治疗。结果观察到病变的体积和大小显着降低。临床上,热敏感性通过P1 处理显著降低,而P2 处理后触觉敏感性更高。同时,P1 和P2 处理显着降低了zonulin(肠屏障通透性的标志物)和促炎细胞因子IL-6 和TNF-α的血清水平。表明用一种或两种益生菌治疗对子宫内膜异位症的临床、免疫和生理参数有不同但都有利的影响。并且,布拉氏酵母菌似乎更适合用作子宫内膜异位症的新治疗策略[10]。

  除动物实验外,有临床研究评估了基于乳酸菌的药物对子宫内膜异位症女性疼痛强度评分的影响[11]。对三个月内未接受激素治疗的37 名参与者(均处于疾病的3 期和4 期)随机分为乳酸杆菌和安慰剂组。每天一次口服乳酸杆菌胶囊或安慰剂,持续8-12 周。结果表明,乳酸杆菌组治疗8 周后痛经和整体疼痛的疼痛评分下降幅度更大。这项研究显示了乳酸菌给药对子宫内膜异位症相关疼痛的一些有益作用(注册号:IRCT20150819023684N5)。

  文章作者:

  范秀军,博士,深圳市海外高层次B类人才(“孔雀计划”B类人才),深圳南山区领航人才。从事端粒抗衰老研究、干细胞研究与3D子宫模型、子宫内膜再生与修复、胚胎植入、子宫脱膜、胎盘发育以及妊娠相关疾病的转化医学研究。近年来针对妊娠相关研究中的技术瓶颈,创新性的建立了胎盘、子宫转基因在体无创监测技术和可诱导性的胎盘特异性和子宫内膜特异性基因调控技术,并成功用于揭示子痫前期发病机理的研究。近期又开发出了胎盘滋养细胞靶向药物投递技术,实现妊娠期特定时间内靶向胎盘给药,减少药物对胎儿与母体的副作用。其中胎盘特异性基因调控的研究成果被ELSIVER公司出版的《小鼠妊娠研究指南》专著收录。近年JCI,Theranostics,FASEB J,J Clin Endocrinol Metab 和Molecular Human Reproduction等重要国际知名期刊发表论文多篇。其中子痫前期工作在JCI发表后,受当期Commentary专题点评,次月JCI Impact再次报道,美国生殖生物学杂志在World Of Reproductive Biology专题点评,Science Daily等多家国际媒体报道。FASEB J关于子宫内膜修复的文章被Faculty 1000评价为“New Finding”,“Exceptional”,推荐指数为3。在斯坦福大学工作期间获得斯坦福大学儿科研究基金奖、Lalor Merit Award、LEMTTF Award等,为PloS Medicine 等多家杂志的审稿人。2014年回国后参与国家重点专项2项、参与国自然重点项目1项、主持国自然面上项目2项、广东省自然基金2项、深圳基础布局和基础研究等3项。

  参考文献

  [1]Acupuncture for endometriosis:a case study. Medical Acupunct,2019,31(6):392-394.DOI:10.1089/ acu.2019.1379.

  [2]The endobiota study: comparison of vaginal,cervical and gut microbiota between women with stage 3/4 endometriosis and healthy controls.Sci Rep,2019,9(1):2204.DOI:10.1038/ s41598-019-39700-6.

  [3]Estrogengut microbiome axis:physiological and clinical implications.Maturitas,2017,103:45-53.DOI:10.1016/j.maturitas. 2017.06.025.

  [4]The gut microbiota:a puppet master in the pathogenesis of endometriosis?.Am J Obstet Gynecol,2016,215(1):61-68.DOI:10.1016/j.ajog. 2016.02.036.

  [5]Endometriosis is associated with an altered profile of intestinal microflora in female rhesus monkeys.Hum Reprod,2002,17(7):1704-1708.DOI:10.1093/humrep/17.7.1704.

  [6]Antibiotic therapy with metronidazole reduces endometriosis disease progression in mice:a potential role for gut microbiota. Hum Reprod,2019,34(6):1106-1116.DOI:10.1093/ humrep/dez041.

  [7]Endometriosis induces gut microbiota alterations in mice.Hum Reprod,2018,33 (4):607-616.DOI:10.1093/humrep/dex372.

  [8]Endometriosis pathoetiology and pathophysiology: roles of vitamin A,estrogen,immunity,adipocytes, gut microbiome and melatonergic pathway on mitochondria regulation.Biomol Concepts,2019,10(1):133- 149.DOI:10.1515/bmc-2019-0017.

  [9]Selection of New Probiotics for Endometrial Health.Front Cell Infect Microbiol.2019;9:114.Published online 2019 Apr 17.doi:10.3389/fcimb.2019.00114

  [10]A new strategy against endometriosis:Oral probiotic treatments.Clin Obstet Gynecol Reprod Med 2021,7:DOI:10.15761/COGRM.1000324

  [11]Beneficial Effects of Oral Lactobacillus on Pain Severity in Women Suffering from Endometriosis:A Pilot Placebo-Controlled Randomized Clinical Trial.Int J Fertil Steril.2019 Oct;13(3):178-183.doi:10.22074/ijfs.2019.5584.Epub 2019 Jul 14.


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